Le facteur Willebrand est un acteur essentiel de l’hémostase primaire en interagissant avec les plaquettes et le vaisseau lésé. Il intervient aussi de façon importante dans la coagulation (transport et protection du facteur VIII (FVIII)) La structure multimérique du VWF fournit des sites de contact multiples avec différents ligands présents dans le sang circulant et dans la paroi vasculaire lésée. C’est ainsi que le VWF exerce ses deux principales fonctions dans l’hémostase.
Adhésion et agrégation plaquettaires
Le VWF permet l’adhésion des plaquettes à la paroi vasculaire lésée grâce à ses sites de liaison pour la GPIb plaquettaire et le collagène (domaines A1 et A3) ; il facilite aussi l’agrégation des plaquettes entre elles grâce à son interaction avec la GPIIb/IIIa (domaine C4). Ce rôle du VWF est primordial aux forces de cisaillement élevées, comme dans la microcirculation. In vivo, tous les sites fonctionnels du VWF impliqués dans l’adhésion et l’agrégation plaquettaires sont directement accessibles à leurs ligands, à l’exception du site d’interaction avec la GPIb plaquettaire. En cas de brèche vasculaire, le VWF immobilisé sur le collagène du sous-endothélium mis à nu et le VWF circulant subissent un changement de conformation. En présence de faibles forces de cisaillement (flux sanguin lent, gros vaisseaux), le VWF est sous forme globulaire, « inactive ». Dans cette conformation, les domaines A1 et A2 ne sont pas exposés. Dans des conditions de forces de cisaillement élevées (artères, sténoses, capillaires), le VWF s’étire en longs filaments, ce qui permet l’exposition du domaine A1, site d’interaction avec la GPIb. Ce changement de conformation permet également l’ouverture du domaine A2, site de protéolyse par l’ADAMTS13 (résidus Y1605- M1606 dans le domaine A2). La liaison du VWF à la GPIb initie la première phase d’adhésion plaquettaire réversible, qui permet le recrutement des plaquettes au niveau du sous endothélium lésé, et conduit à leur activation et à l’exposition de la GPIIb/IIIa à leur surface. L’interaction entre le VWF (ou le fibrinogène) et la GPIIb/IIIa permet l’adhésion irréversible des plaquettes au sous-endothélium et l’agrégation des plaquettes entre elles, avec formation d’un thrombus qui colmate la brèche vasculaire. L’importance du VWF dans le processus d’hémostase est modulée en fonction de la localisation dans le lit vasculaire, où les forces de cisaillement varient. La taille des multimères joue un rôle important : les multimères de haut PM sont les plus efficaces dans l’hémostase. En leur absence, la liaison du VWF à la GPIb est diminuée ainsi que les phénomènes d’adhésion et d’agrégation. À l’inverse l’excès de formes lourdes, comme au cours du purpura thrombotique thrombocytopénique, peut induire des microthromboses.
Transport et survie du facteur VIII
Le VWF se lie au FVIII au niveau des domaines D’ et D3 et ainsi le FVIII est lié au VWF dans la circulation. L’interaction entre le VWF et le FVIII est essentielle à la fonction et à la durée de vie du FVIII dans le sang circulant. La liaison du VWF au FVIII inhibe l’interaction entre le FVIII et différentes protéases comme le facteur X activé ou la protéine C activée, ce qui protège le FVIII de la protéolyse plasmatique et lui permet d’avoir une demi-vie de 12 à 20 heures. En revanche, cette liaison ne s’oppose pas à l’action de la thrombine sur le FVIII. En l’absence de VWF ou lorsque le VWF ne peut pas lier le FVIII (comme dans le type 2 N), celui-ci a une demi-vie très raccourcie, de l’ordre de deux heures, à l’origine du déficit en FVIII constaté chez certains patients. Le taux de VWF détermine donc le taux de FVIII. Outre son rôle crucial dans l’hémostase, le VWF intervient dans de nombreux processus pathologiques comme l’angiogenèse, la prolifération cellulaire, l’inflammation, la diffusion métastatique et l’apoptose.