Le propos de la classification est clinique pour faciliter la prise en charge th\u00e9rapeutique du patient. La distinction entre certains types et sous-types reste difficile et repose essentiellement sur le ph\u00e9notype du patient, encore que la confrontation \u00e0 l\u2019anomalie mol\u00e9culaire soit souvent tr\u00e8s informative.<\/p>\n\n\n\n
Trois grands groupes sont d\u00e9finis. Le type 1 se rapporte \u00e0 un d\u00e9ficit quantitatif partiel en VWF et le type 3 \u00e0 un d\u00e9ficit quasi total en VWF. Le type 2 d\u00e9finit des anomalies qualitatives du VWF et inclut quatre sous-types : trois sont li\u00e9s \u00e0 des anomalies d\u2019interaction du VWF avec les plaquettes et\/ou le sous-endoth\u00e9lium (2A, 2B et 2M) et le quatri\u00e8me \u00e0 une diminution de l\u2019affinit\u00e9 du VWF pour le FVIII (2N).<\/p>\n\n\n\n
Maladie de Type 1<\/span><\/strong><\/p>\n\n\n\n Classiquement, le type 1 est le plus fr\u00e9quent, repr\u00e9sentant de 50 \u00e0 75 % des formes. La transmission est dominante. La symptomatologie h\u00e9morragique est li\u00e9e \u00e0 la concentration diminu\u00e9e de VWF dans la circulation, alors que la r\u00e9partition des multim\u00e8res est normale et qu\u2019il n\u2019y a pas d\u2019anomalie fonctionnelle. La r\u00e9ponse \u00e0 la DDAVP, qui lib\u00e8re le VWF stock\u00e9 dans les compartiments cellulaires, est bonne chez ces patients, mais de dur\u00e9e variable. La grande difficult\u00e9 diagnostique r\u00e9side dans la distinction entre une situation normale, un d\u00e9ficit mod\u00e9r\u00e9 en VWF repr\u00e9sentant un faible facteur de risque h\u00e9morragique et une v\u00e9ritable maladie. En pratique, une \u00e9tude multicentrique a indiqu\u00e9 que seuls les patients avec des taux de VWF (VWF:Ag et VWF:Act) inf\u00e9rieurs \u00e0 40 UI\/dl avaient une probabilit\u00e9 d\u2019\u00eatre atteints de MW de type 1. Sur le plan g\u00e9notypique, trois grandes \u00e9tudes men\u00e9es dans des familles consid\u00e9r\u00e9es \u00ab historiquement \u00bb comme atteintes d\u2019une MW de type 1 ont montr\u00e9 qu\u2019une mutation candidate du g\u00e8ne VWF n\u2019\u00e9tait retrouv\u00e9e que dans 50 \u00e0 70 % des cas. Les mutations d\u00e9crites sont tr\u00e8s vari\u00e9es et si\u00e8gent sur toute la longueur du g\u00e8ne :ce sont essentiellement des mutations faux sens.<\/p>\n\n\n\n Sur le plan physiopathologique, le type 1 peut \u00eatre li\u00e9 \u00e0 une s\u00e9cr\u00e9tion anormale du VWF. Certaines mutations du g\u00e8ne VWF, situ\u00e9es dans le domaine D3, affectent le transport intracellulaire des sous-unit\u00e9s de VWF. Elles entra\u00eenent une r\u00e9tention intracellulaire et un d\u00e9ficit profond en VWF par un effet dominant n\u00e9gatif sur la sous-unit\u00e9 normale, seuls les homodim\u00e8res non mut\u00e9s \u00e9tant s\u00e9cr\u00e9t\u00e9s<\/p>\n\n\n\n Clairance acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e : Le type 1 peut aussi \u00eatre li\u00e9 \u00e0 une clairance acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e du VWF dans la circulation. La clairance du VWF endog\u00e8ne peut \u00eatre \u00e9tudi\u00e9e en mesurant sa demi-vie apr\u00e8s administration de DDAVP. Chez des sujets sains, le taux de VWF est multipli\u00e9 par deux \u00e0 cinq une \u00e0 deux heures apr\u00e8s l\u2019administration, puis retourne \u00e0 son taux de base en six \u00e0 neuf heures ; en revanche, certaines mutations induisent une r\u00e9ponse br\u00e8ve, avec une demi-vie du VWF inf\u00e9rieure \u00e0 quatre heures t\u00e9moignant de la clairance acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e. Le sous-type \u00ab Vicenza \u00bb (MW de type 1C), ant\u00e9rieurement class\u00e9 comme un variant de type 2M, est maintenant consid\u00e9r\u00e9 comme une MW de type 1 li\u00e9e \u00e0 une augmentation extr\u00eame de la clairance du VWF dans la circulation (taux tr\u00e8s abaiss\u00e9 de VWF, inf\u00e9rieur \u00e0 15 UI\/dl, et demi-vie r\u00e9duite de 4 \u00e0 5 fois apr\u00e8s DDAVP). La mutation responsable (p.R1205H) est situ\u00e9e dans le domaine D3. La clairance rapide du VWF r\u00e9duit le temps o\u00f9 les multim\u00e8res de tr\u00e8s haut PM \u00ab ultralarges \u00bb peuvent \u00eatre cliv\u00e9s par ADAMTS13, ce qui explique la persistance de tels multim\u00e8res dans la circulation.<\/p>\n\n\n\n Sensibilit\u00e9 augment\u00e9e du VWF au clivage par ADAMTS13 : Un troisi\u00e8me m\u00e9canisme est observ\u00e9 chez des patients porteurs d\u2019une mutation dans le domaine A2. Cette substitution (p.Y1584C) tr\u00e8s fr\u00e9quente et d\u00e9crite chez des sujets avec des taux de VWF entre 30 et 50 UI\/dl augmente la sensibilit\u00e9 du VWF au clivage par ADAMTS13 et entra\u00eene aussi une r\u00e9tention intracellulaire.<\/p>\n\n\n\n Depuis l\u2019av\u00e8nement de la biologie mol\u00e9culaire, il s\u2019av\u00e8re plus fr\u00e9quent qu\u2019originellement d\u00e9crit et pourrait \u00eatre presque aussi fr\u00e9quent que le type 1. Quatre grands sous-types ont \u00e9t\u00e9 individualis\u00e9s, avec une fr\u00e9quence relative identique.<\/p>\n\n\n\n <\/span>Maladie de Type 2<\/span><\/strong><\/strong><\/p>\n\n\n\n \u2003 \u2003 \u2003 \u2003 \u2003Type 2A<\/span><\/p>\n\n\n\n Il inclut les variants entra\u00eenant une diminution d\u2019affinit\u00e9 du VWF pour les plaquettes (et le sous-endoth\u00e9lium) li\u00e9e \u00e0 un d\u00e9ficit en multim\u00e8res du VWF de haut PM. L\u2019anomalie des multim\u00e8res r\u00e9sulte soit :<\/p>\n\n\n\n Sur le plan du ph\u00e9notype, le taux de VWF fonctionnel (VWF:Act et VWF:CB) est notablement plus abaiss\u00e9 que le taux de VWF:Ag, et l\u2019agr\u00e9gation plaquettaire \u00e0 la ristoc\u00e9tine est diminu\u00e9e. Le plus souvent, la transmission est dominante, mais certaines mutations sont associ\u00e9es \u00e0 une transmission r\u00e9cessive.<\/p>\n\n\n\n \u2003 \u2003 \u2003 \u2003 \u2003Sous type II A <\/u><\/strong><\/p>\n\n\n\n Les mutations se situent dans le domaine A2, au voisinage du site de prot\u00e9olyse par ADAMTS13, et ont \u00e9t\u00e9 divis\u00e9es en deux groupes :<\/p>\n\n\n\n \u2003 \u2003 \u2003 \u2003 \u2003Sous type IIC<\/u><\/strong><\/p>\n\n\n\n De transmission r\u00e9cessive, les mutations sont situ\u00e9es dans le propeptide (domaines D1 et D2) et perturbent le processus de multim\u00e9risation du VWF dans l\u2019appareil de Golgi. L\u2019\u00e9tude des multim\u00e8res pr\u00e9cise que ceux qui sont s\u00e9cr\u00e9t\u00e9s sont d\u00e9pourvus de bandes satellites.<\/p>\n\n\n\n \u2003 \u2003 \u2003 \u2003 \u2003Sous type IID<\/u><\/strong><\/p>\n\n\n\n De transmission habituellement r\u00e9cessive (mais parfois dominante), les mutations sont situ\u00e9es dans le domaine C-terminal CK et emp\u00eachent la dim\u00e9risation dans le r\u00e9ticulum endoplasmique, ce qui entra\u00eene la formation de multim\u00e8res constitu\u00e9s d\u2019un nombre impair de sous-unit\u00e9s de VWF<\/p>\n\n\n\n \u2003 \u2003 \u2003 \u2003 \u2003Sous type IIE<\/u><\/strong><\/p>\n\n\n\n De transmission dominante, les mutations se situent dans le domaine D3 et peuvent interf\u00e9rer avec la formation d\u2019un pont disulfure entre sous-unit\u00e9s dans l\u2019appareil de Golgi. Ces mutations touchent des r\u00e9sidus cyst\u00e9ine et tous les multim\u00e8res sont pr\u00e9sents, mais avec une diminution des formes lourdes et l\u2019absence de structure en triplet. La distinction avec le type 1 est difficile car les mutations induisent aussi une r\u00e9tention intracellulaire.<\/p>\n\n\n\n Dans la litt\u00e9rature le sous-type IIA est de loin le plus fr\u00e9quent, mais la pr\u00e9valence du sous-type IIE est peut-\u00eatre sous-estim\u00e9e car il est plus difficile \u00e0 reconna\u00eetre ; les sous-types IIC et IID de transmission r\u00e9cessive sont rares.<\/p>\n\n\n\n Type 2B<\/span><\/p>\n\n\n\n Le type 2B, de transmission dominante, caract\u00e9rise les variants avec augmentation d\u2019affinit\u00e9 du VWF pour la GPIb.<\/p>\n\n\n\n Au laboratoire, il est surtout reconnu par la pr\u00e9sence d\u2019une agr\u00e9gation paradoxale des plaquettes en pr\u00e9sence de faibles doses de ristoc\u00e9tine. Le rapport VWF:CB\/VWF:Ag est plus souvent abaiss\u00e9 que le rapport VWF:Act\/VWF:Ag.<\/p>\n\n\n\n Chez la plupart des patients, on met en \u00e9vidence une absence des multim\u00e8res de haut PM dans le plasma, qui r\u00e9sulterait de deux m\u00e9canismes intriqu\u00e9s : clairance augment\u00e9e par liaison spontan\u00e9e de ces multim\u00e8res aux plaquettes, cette liaison entra\u00eenant une acc\u00e9l\u00e9ration de la prot\u00e9olyse par ADAMTS13.<\/p>\n\n\n\n Les plaquettes peuvent \u00eatre agr\u00e9g\u00e9es dans la circulation et on peut objectiver une thrombop\u00e9nie tr\u00e8s variable, exacerb\u00e9e par le stress, la grossesse ou la DDAVP. Cependant, en dehors de ces situations, la thrombop\u00e9nie fait souvent d\u00e9faut et le diagnostic peut ne pas \u00eatre \u00e9voqu\u00e9 sur les simples dosages de VWF, qui peuvent \u00eatre subnormaux. La thrombop\u00e9nie peut aussi \u00eatre marqu\u00e9e et chronique : aujourd\u2019hui on reconna\u00eet que certaines mutations pourraient aussi \u00eatre responsables d\u2019une m\u00e9gacaryocytogen\u00e8se anormale. Les mutations responsables sont situ\u00e9es dans le domaine A1.<\/p>\n\n\n\n Type 2M<\/span><\/p>\n\n\n\n Il se r\u00e9f\u00e8re aux variants comportant une affinit\u00e9 diminu\u00e9e du VWF pour les plaquettes ou le collag\u00e8ne qui n\u2019est pas caus\u00e9e par le d\u00e9ficit en multim\u00e8res de haut PM.<\/p>\n\n\n\n L\u2019assemblage et la s\u00e9cr\u00e9tion de ces multim\u00e8res sont classiquement normaux, mais l\u2019\u00e9tude des VWF recombinants mut\u00e9s a montr\u00e9 qu\u2019ils pouvaient \u00eatre affect\u00e9s.<\/p>\n\n\n\n La transmission est presque toujours dominante. Les mutations responsables touchent les domaines de liaison aux plaquettes (domaine A1) ou plus rarement au sous-endoth\u00e9lium (domaines A1 et A3).<\/p>\n\n\n\n La plupart des patients sont identifi\u00e9s par un rapport VWF:Act\/VWF:Ag abaiss\u00e9.<\/p>\n\n\n\n Les mutations peuvent porter sur les sites de liaison du VWF \u00e0 la GPIb et modifier directement son affinit\u00e9, ou bien modifier la conformation du domaine A1. Certaines ont un effet tr\u00e8s d\u00e9l\u00e9t\u00e8re sur la structure et la fonction du VWF, pouvant alt\u00e9rer l\u2019expression, la multim\u00e9risation et la liaison du VWF \u00e0 la GPIb, ce qui a incit\u00e9 une \u00e9quipe fran\u00e7aise \u00e0 les intituler \u00ab 2A-like \u00bb. Cependant, il n\u2019y a pas de consensus dans la litt\u00e9rature sur la pathog\u00e9nie en cause. Malgr\u00e9 la localisation de la mutation dans ou \u00e0 proximit\u00e9 du site de liaison du VWF aux plaquettes, les patients sont souvent class\u00e9s en type 2A (car c\u2019est l\u2019anomalie des multim\u00e8res qui est alors privil\u00e9gi\u00e9e).<\/p>\n\n\n\n Certains patients ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9s avec une mutation au niveau du domaine A3 qui affecte s\u00e9lectivement la liaison du VWF au collag\u00e8ne, mais aussi du domaine A1, emp\u00eachant la liaison au collag\u00e8ne de type IV et r\u00e9sultant en un ph\u00e9notype h\u00e9morragique mod\u00e9r\u00e9.<\/p>\n\n\n\n Type 2N<\/span><\/p>\n\n\n\n Le type 2N, de transmission r\u00e9cessive, aussi appel\u00e9 \u00ab Normandie \u00bb car initialement d\u00e9crit en France chez un patient originaire de cette r\u00e9gion, est caract\u00e9ris\u00e9 par une diminution marqu\u00e9e de l\u2019affinit\u00e9 du VWF pour le FVIII.<\/p>\n\n\n\n Ph\u00e9notypiquement, le d\u00e9pistage repose sur la constatation d\u2019un rapport FVIII:C\/VWF:Ag abaiss\u00e9 (inf\u00e9rieur \u00e0 0,6) avec des taux de facteur VIII compris entre 5 et 40 UI\/dl, et seule l\u2019\u00e9tude de la liaison du VWF au FVIII permet de diff\u00e9rencier une MW de type 2N d\u2019une h\u00e9mophilie A.<\/p>\n\n\n\n Les mutations homozygotes ou h\u00e9t\u00e9rozygotes composites responsables sont situ\u00e9es dans les domaines D\u2019 et D3. Dans ce dernier cas, la mutation 2N pr\u00e9sente sur un all\u00e8le est associ\u00e9e \u00e0 une autre mutation 2N ou \u00e0 un all\u00e8le silencieux (responsable d\u2019un taux de VWF diminu\u00e9). La liaison du VWF au FVIII est nulle ou tr\u00e8s diminu\u00e9e chez les patients et mod\u00e9r\u00e9ment diminu\u00e9e chez les simples h\u00e9t\u00e9rozygotes qui n\u2019ont pas de d\u00e9ficit en FVIII et sont asymptomatiques.<\/p>\n\n\n\n Les mutations situ\u00e9es dans le domaine D3 et touchant des r\u00e9sidus cyst\u00e9ine peuvent non seulement diminuer la liaison du VWF au FVIII, mais aussi affecter la synth\u00e8se et la multim\u00e9risation du VWF.<\/p>\n\n\n\n <\/span><\/strong> Maladie de Type <\/strong><\/strong>3<\/span><\/p>\n\n\n\n Le type 3 est la forme la plus s\u00e9v\u00e8re, caract\u00e9ris\u00e9e par un d\u00e9ficit en VWF pratiquement total, avec des taux de VWF:Act, VWF:CB et VWF:Ag inf\u00e9rieurs \u00e0 5 UI\/dl et un taux de FVIII inf\u00e9rieur \u00e0 10 UI\/dl.<\/p>\n\n\n\n La transmission est r\u00e9cessive et les parents h\u00e9t\u00e9rozygotes n\u2019ont pas ou peu de symptomatologie h\u00e9morragique.<\/p>\n\n\n\n Les patients pr\u00e9sentent des h\u00e9morragies cutan\u00e9omuqueuses s\u00e9v\u00e8res et r\u00e9currentes, et, comme les h\u00e9mophiles, des h\u00e9marthroses et des h\u00e9matomes profonds. Les mutations responsables, retrouv\u00e9es \u00e0 l\u2019\u00e9tat homozygote ou h\u00e9t\u00e9rozygote composite, peuvent \u00eatre localis\u00e9es sur tout le g\u00e8ne. Les anomalies mol\u00e9culaires r\u00e9pertori\u00e9es sont dans 80 % des cas des mutations non sens, de larges d\u00e9l\u00e9tions, des micro- insertions ou microd\u00e9l\u00e9tions provoquant un d\u00e9calage du cadre de lecture, et des mutations des sites d\u2019\u00e9pissage qui entra\u00eenent la synth\u00e8se de prot\u00e9ines tronqu\u00e9es ou sont responsables d\u2019un all\u00e8le silencieux. Des mutations faux sens ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es, touchant un r\u00e9sidu cyst\u00e9ine impliqu\u00e9 dans des ponts disulfures. Certains patients (de 3 \u00e0 10 %) peuvent d\u00e9velopper un alloanticorps anti-VWF apr\u00e8s traitement par concentr\u00e9 de VWF, responsable de l\u2019inefficacit\u00e9 du traitement substitutif et parfois \u00e0 l\u2019origine de r\u00e9actions anaphylactiques, et semblant associ\u00e9 \u00e0 une d\u00e9l\u00e9tion compl\u00e8te du g\u00e8ne du VWF, bien que cela reste \u00e0 confirmer.<\/p>\n\n\n\n <\/p>\n\n\n\n\n\n <\/p>\n\n\n\n Le terme de MW se rapporte \u00e0 toute pathologie h\u00e9morragique caus\u00e9e par un d\u00e9faut g\u00e9n\u00e9tique de la concentration, la structure<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":83,"menu_order":1,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"page-templates\/page-builder.php","meta":{"colormag_page_container_layout":"default_layout","colormag_page_sidebar_layout":"default_layout","footnotes":""},"class_list":["post-19","page","type-page","status-publish","hentry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/crmw.fr\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/pages\/19","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/crmw.fr\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/crmw.fr\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/crmw.fr\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/crmw.fr\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=19"}],"version-history":[{"count":21,"href":"https:\/\/crmw.fr\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/pages\/19\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":918,"href":"https:\/\/crmw.fr\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/pages\/19\/revisions\/918"}],"up":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/crmw.fr\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/pages\/83"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/crmw.fr\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=19"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}![\"Profils](\"https:\/\/crmw.fr\/wp-content\/uploads\/2021\/07\/profil_bio_typeVWD.jpg\")
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